בשנת 1938 יצא חוסייני לסוריה וללבנון. מאוחר יותר עבר לעיראק, שם השתתף בארגון המרד נגד הבריטים ובפרעות ביהדות עיראק.
הפרהוד (בערבית: الفرهود, תרגום: הפּרעות) הוא פוגרום שנערך ביהודי בגדד שבעיראק בחג השבועות תש"א, 1-2 ביוני 1941. בפוגרום נרצחו 179 יהודים, 2,118 נפצעו, 242 ילדים היו ליתומים ורכוש רב נבזז. מספר בני האדם שרכושם נבזז הגיע לכ- 50,000 בני אדם. הנרצחים נקברו בקבר אחים בבגדאד.
השואהבפגישתו ב-28 בנובמבר 1941 עם היטלר הוא קיבל ממנו הבטחה כי עם כיבוש המזרח התיכון "מטרתה היחידה של גרמניה תהיה אז להשמיד את היסוד היהודי המתגורר במרחב הערבי בחסות הבריטים.
הוא הצטרף ליחידת אס אס בבלקן, שם סייע בהקמת יחידה וואפן אס אס מקרב המוסלמים בבוסניה שנקראה הדיוויזיה הררית מס' 13, חאנדיאר אס אס.
כמו כן היה שותף לתכנון
מבצע "אטלס" - הרעלת מעיינות ראש העין בארסן חמצני במטרה להשמיד את יהודי תל אביב על ידי צנחנים גרמנים ופלסטינים שצנחו באזור יריחו. מעריכים שכמות הרעל הייתה יכולה לחסל כרבע מיליון נפש (היו לפחות 10 מיכלי רעל, ובכל אחד מהם כמות המספיקה להרוג כ-25,000 איש). נוסף על כך, אל-חוסייני ביקש מהיטלר ש
יפציץ את ירושלים בעזרת חיל האוויר.
בשלהי המלחמה נלכד אמין אל חוסייני בידי כוחות צרפתיים על אדמת גרמניה והושם בכלא "פונטנבלו" ליד פריז. הוא הוכרז כפושע מלחמה והמתין למשפטו. ארצות ערב, ביניהן סוריה ומצרים, דרשו לשחררו. הם ראו בו גיבור לאומי. שלושה מחיילי ההבריגדה היהודית וביניהם דוד בן דוד, תכננו להתנקש בחייו. השיטה הייתה אמורה להיות לנוע עם רכב בריטי של הבריגדה לתוך בית הסוהר ושם להרוג אותו. בטרם נגשו לביצוע הם קיימו התייעצות עם רבנים שהשתתפו בכנס של תנועות המזרחי והפועל המזרחי באירופה בבריסל שבבלגיה. הרבנים השיבו כי הם מעמידים בסכנת נפשות "רבבות יהודים בארצות ערב" וסברו כי ממילא יישפט המופתי בקרוב כפושע מלחמה. לאחר מספר שבועות נחטף אל-חוסייני מן הכלא, והגיע בריא ושלם למקום מקלט.